医药魔方 | 吉利德的AB面

沐海听声

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众生百态相，堪比大舞台：人类扮演着不同的角色，企业亦是如此。A面与B面，一面仿佛是曾经的影子，另一面则是未来的样子。这好比提起吉利德科学（Gilead Sciences），大家脑海中对其认知也千差万别。
有人会想到需要经历8轮面试方可入围的工作门槛；也有人回想起丙肝药物霸主自我革命的破局决心；还有人联想到抗疫神药瑞德西韦跌落神坛的黯然；当然最近让人印象深刻的是其斥巨资收回“养子”Immunomedics早年卖给云顶新耀的TROP-2 ADC的多项商业化权利。
相较于辉瑞、罗氏、诺华这些拥有百年历史的药企巨头，吉利德是一位年仅35岁的“吉客”。左手围剿HIV、HCV、HBV等抗病毒史写满它曾经的辉煌，右手大手笔布局“抗肿瘤”则剧透其未来的征程。

为治愈而生


1987年6月22日，一家名叫Oligogen的公司在美国创立。创始人之一是年仅29岁的迈克尔·瑞沃丹（Michael L. Riordan）。有句话叫做“牛X的人早就开始牛X”，迈克尔·瑞沃丹或是其中之一。作为一名登革热感染康复者，迈克尔·瑞沃丹对抗病毒药物情有独钟。在创业之前，他在一家风险投资机构工作，并且在哈佛大学修得了MBA学位。更早之前，他已经在约翰霍金斯大学获得了医学博士学位。
创业维艰。尤其是在上世纪80年代，biotech像当下中国一样比比皆是，基因泰克、安进等公司也是在此期间创立。不久后，Oligogen便更名为Gilead Sciences，源自《圣经》中多次提及的一种古老药物“植物渗出的芳香脂”（balm of Gilead），寓意「为治愈而生」。
在「为治愈而生」愿景导向下，吉利德将研发重点确立为抗病毒新药，其中涉及艾滋病（HIV）、乙肝 (HBV) 、丙肝(HCV) 等领域，这注定是一条荆棘之路。
和大多数biotech类似，吉利德成立最初几年一直是过着边靠融资输血，边靠CRO造血的惨淡日子。幸运的是，在创业的第三年（1990年），Gilead就从大厂BMS挖来约翰·马丁（John C. Martin），后者是芝加哥大学有机化学博士，美国工程院院士及国际抗病毒研究会主席。



John C. Martin

约翰·马丁1996年晋升为公司CEO直到2016年卸任，同时他还在2008年至2019年兼任董事长一职。在任期间，马丁并没有过多布局多元化的业务，其新产品增量也主要是聚焦在抗病毒领域。
到了创业的第五年（1992年），Gilead运营情况稍微好转，既实现了在资本市场的IPO，又递交了第一款候选药物（西多福韦）的首个临床试验申请（IND）。

A面——抗病毒


「西多福韦」是一种开环核苷酸类似物，能够抑制DNA多聚酶的作用并阻断DNA的合成，具备广谱抗病毒感染功能。好在西多福韦的临床试验比较顺利，吉利德在1995年10月便向FDA递交了上市申请（NDA）。次年6月，该产品获得FDA批准用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎。
吉利德1995年产品管线



来源：吉利德1995年财报

1996年，吉利德将西多福韦美国以外的商业化权益license out给Pharmacia & Upjohn，并且该产品上市不到半年就销售850万美元。同年9月吉利德还与罗氏达成合作协议，将GS4104的生产和销售权转让给罗氏。GS4104即后来大名鼎鼎的达菲（奥司他韦），吉利德也在该产品成功上市后获得了可观的里程碑付款和高达12%销售分成。
凭借产品销售和进一步融资，吉利德到1997年底账上有超过3亿美元的现金及等价物储备，不过仍然处于亏损状态。为了进一步聚焦抗病毒药物研发，吉利德在1998年将研究多年的反义疗法卖给Ionis pharma。
并在2001年12月，完成了将肿瘤学资产打包出售给 OSI Pharmaceuticals，获得2亿美元的现金和OSI股票。自此后的十年里，吉利德在肿瘤学领域无研发投入。
吉利德2003年产品收入



来源：吉利德2003年财报

出售与抗病毒不相关的业务管线的同时，吉利德也通过并购获得一系列抗感染药物，比如在1999年7月29日以5.5亿美元的价格收购年销售额1.3亿美元的NeXstar pharma，从中获得AmBisome和DaunoXome两大脂质体产品，这款产品同样具备在艾滋病患者身上的应用场景。
2001年，吉利德开发的首个抗艾滋病药物「替诺福韦」经FDA批准上市，成为其后期发展壮大的主要支撑，次年收入2.3亿美金，使得公司终于扭亏为盈。
2002年，吉利德通过收购Triangle获得抗艾滋病药物「恩曲他滨」，并于2003年被FDA批准上市。两款抗HIV病毒药物成功开发后，吉利德陆续推出“鸡尾酒”抗病毒疗法二代、三代等一系列组合产品，巩固了艾滋病市场的龙头地位。
也是在这一年，吉利德的产品收入较前几近翻番，达到8.36亿美元；外加里程金及研发合作收入总计达8.68亿美元。
吉利德2003年产品收入



来源：吉利德2003年财报

虽说研发永无止境。但完全靠企业内生式研发，显然是不太现实。2011年，CEO马丁力排众议，促使市值只有300亿美元的吉利德以111亿美元的巨资收购彼时仅82名员工，净亏损9120万美元的丙肝药研发企业Pharmasset。


这起交易在当时被视作冒险且激进的，回过头来看又被行业公认为卓有远见。组合疗法不仅是攻克疾病的有效武器，同时也是延长核心化合物生命周期的一大法宝。
或许是掌握了“鸡尾酒”组合疗法的秘诀，加上通过对Pharmasset的并购，促使「索非布韦」等一系列丙肝组合/迭代药物的成功开发，促使Gilead的抗病毒药物年销售额超过300亿美元，不仅奠定了其丙肝霸主地位，也因此一跃成为全球TOP10药企之一。
吉利德2015年抗病毒药物收入



来源：吉利德2011年财报

此后，吉利德还先后收购了Epitherapeutics、Kite Pharma、Cell Design Labs等具有研发潜力的制药公司，进一步拓展了其制药领域和版图。
吉利德2010年来部分财报数据（单位：亿美元）


丙肝患者的高治愈率也直接导致了患者和新感染者数量的下跌，发达国家丙肝发病出现拐点，对直接抗病毒药物需求量急剧减少。Gilead也因此成了一家因药品疗效太好，而导致股价大跌的神奇公司，来自华尔街催促John Martin赶紧“下课”的声音越来越多。


John Martin于2016年3月10日将帅印交给原COO John Milligan，同时担任董事长一职直到2019年，并由原罗氏CEO丹尼尔奥戴（Daniel O'Day）接棒。
2021年3月John C. Martin与世长辞，一个时代落幕。随着Daniel O'Day上任，于吉利德来说也是一个新时代的开启。
只不过，一场突如其来的新冠疫情打乱了节奏。翻开吉利德的财报不难发现，一款叫做「瑞德西韦」的药位列该公司最近3年销售前三产品。
瑞德西韦也是一种具有抗病毒活性的核苷类似物，是全球最早紧急授权用于新冠（COVID-19）治疗的小分子药物。吉利德将其成功开发不是意外，因为其底层逻辑正是该公司在抗病毒尤其是核苷类似物开发上的强项。上市3年来，瑞德西韦累计为吉利德贡献收入接近100亿美元。

B面——发力肿瘤


从前文不难看出，自2001年年底打包出售肿瘤业务之后，吉利德在抗病毒领域可以说是一骑绝尘，尤其是在抗艾药物、乙肝、丙肝等抗病毒领域，已树立起了较高的技术壁垒。
然而在竞争日益激烈的商业环境中，守住“基本盘”显然是远远不够的。即便是凭借百亿美元级别的爆品一鸣惊人，仍然抵不过用户池的缩减而导致市场萎缩。若不是新冠小分子药物瑞德西韦的出现，其产品销售曲线下降可能更加猛烈。
吉利德的昔日，代表了一个biotech在找到一条上升通道前，通过自身努力达到的一个“上限”，以及借此通道成功晋级为biopharma。在当下看来，这个上限是非常励志的：生意从来不是选择题，而是判断题——活不了or活下去。
出售肿瘤业务之后的第十年，吉利德算是在“活下去”这个命题上想明白了，开始着手布局“第二增长曲线”。
2011年2月，吉利德宣布3.75亿美元收购Calistoga Pharmaceuticals，获得了全球首创的PI3K抑制剂CAL-101（GS-1101），即2014年7月获得FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的Zydelig（idelalisib），可能是受限于严重不良反应（出现感染相关死亡案例），该产品在临床应用潜力有限，在2016年便达到了销售峰值，仅1.68亿美元。
根据吉利德2021年财报，其总计270多亿美元年度营收中，抗肿瘤领域收入仅占不到20亿美元。具体来看，2021年的肿瘤领域销售额主要是ADC药物Trodelvy（3.8亿美元）、CAR-T细胞疗法Yescarta（6.95亿美元）和Tecartus（1.76亿美元）这3款产品贡献。
虽然直至今日，吉利德的盈利来源依旧是以抗病毒药物（HIV+丙肝+COVID-19）为主。但从长期主义视角，我们不能忽视其在肿瘤领域多次一掷千金的“买买买”投入。
2017年，吉利德以119亿美元收购CAR-T巨头Kite制药，2020年以210亿美元拿下Immunomedics，仅这两项并购就高达329亿美元。随后，又通过49亿美元收购Forty Seven，获得CD47抗体magrolimab。吉利德这种“富贵险中求”的做法，或是渴望将收购Pharmasset的成功再复制一次。
今年4月，吉利德举办Oncology Deep Dive的投资者活动，深度剖析其抗肿瘤管线建设，并提出了2030年目标：20多项具有变革性的肿瘤领域适应症被批准，超过40万名患者获益，肿瘤业务贡献超过1/3的营收，达到120亿美元。这意味着在未来8年内，吉利德的抗肿瘤管线将有脱胎换骨的变化，并且实现翻番数倍的增长。



来源：吉利德Oncology Deep Dive

此次会议还披露，吉利德目前共有6项与肿瘤相关的适应症获得批准上市销售，在研肿瘤产品管线拥有20多个，超过30项临床试验正在进行中。CAR-T疗法和ADC疗法将是吉利德未来在肿瘤领域重点布局的方向。


吉利德在全世界超过35个国家运营，吉利德2007年正式进入中国，2016年正式在上海设立中国区总部。大家普遍关心吉利德需要经过的8次面试，也一度让这家公司在医药圈被奉为“最难进的药企”。
然而随着多款丙肝药以及艾滋病药物被纳入医保目录，瑞德西韦临床折戟，中国首任总经理罗永庆的离去，吉利德在国内似乎沉寂已久。
2022年8月15日，吉利德宣布以总计4.55亿美元（折合人民币30.67亿元）收回此前已经被云顶新耀引进中国的Trop-2 ADC的商业化权益，则让业界再次将目光聚焦于前者。
甚至不难推测，Trop-2 ADC或将是吉利德在肿瘤业务发展上一枚重要棋子。公开资料显示，该Trop-2 ADC还在美国提交了专利延期申请，如果获得批准，美国的有效期将至少延长至2028年，美国的监管排他性也延长至2032年到期。
据江湖传言，此前从未在中国建立过肿瘤团队的吉利德，也正在为肿瘤业务招兵买马，积极揽才，全面布局下一个增长点。

结语
关于吉利德当初开发丙肝治愈药物的举措，业内人士对此一直众说纷纭，可谓仁者见仁智者见智。有人表示“成也萧何败萧何”；也有人为其一开始高达1000美元/片的定价感到痛心，并身体力行地开启创业征程，誓在让更多患者用得起。
虽然有些人认为生产治愈药等于是断了自己的生路，但站在普世视角，我们更希望疾病被治愈。于吉利德来说，如果说A面是生存（获取资源），B面则是诗和远方（延续生命）。这背后与诸多药企的AB面殊途同归——打通疾病治愈的每一面。

花生壳

OMG！介是啥东东！！！