2022年生物医药十大突破，你最看好哪些？

你该现实

时光如梭，转眼2022年不到一个月就将结束！回顾2022，多款具有全新机制的创新疗法问世；阿尔茨海默病、渐冻症、慢性乙肝等顽疾的新药开发也获得重要突破；修改人类基因组、异种器官移植这些似乎存在于科幻电影中的技术已经向人体试验迈出重要一步；而科幻电影中常出现的主角——人工智能，在生物医药领域的应用可以用日新月异来形容。
本文中，药明康德内容团队收集了今年生物医药领域广受关注的多项里程碑式的进展，我们邀请读者一起选出2022年生物医药领域十大突破。根据读者的投票结果和药明康德内容团队的内部讨论，我们将在年底公布2022年度生物医药领域十大突破榜单。
01、首个TCR疗法问世

今年1月，美国FDA批准首个T细胞受体（TCR）疗法Kimmtrak上市，它是Immunocore公司开发的靶向gp100的双特异性蛋白，由具有高亲和力的可溶性TCR和与T细胞表面CD3受体结合的效应结构域融合而成。它不但是FDA批准的首款TCR疗法，也是首款FDA批准用于治疗实体瘤的双特异性T细胞衔接蛋白。
02、首个LAG-3抗体获批

今年3月，百时美施贵宝宣布，美国FDA批准其“first-in-class”抗LAG-3抗体药物relatlimab上市，与抗PD-1抗体Opdivo联用，治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。这是近10年来，美国FDA批准的首个靶向新免疫检查点蛋白的免疫疗法。


03、近10年来首个新糖尿病药物类型获批

今年5月，礼来公司宣布，美国FDA批准其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Mounjaro（tirzepatide）上市，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。这代表近10年来，首个新糖尿病药物类型。
04、首款斑秃口服疗法获批

今年6月，礼来和Incyte公司联合开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib，英文商品名Olumiant）获得美国FDA的批准，用于治疗严重斑秃成人患者。这是FDA批准的首款治疗斑秃的全身性疗法。为全球大约1.47亿患者带来恢复头发生长的希望。
05、首款粪便微生物组疗法获FDA批准

今年11月30日，美国FDA批准Ferring Pharmaceuticals开发的微生物组疗法Rebyota上市，用于在18岁以上艰难梭菌感染（CDI）成人患者中，避免抗生素治疗后的感染复发。这是FDA批准的首款粪便微生物组疗法，代表着微生物组疗法开发从零到一的突破。Rebyota之外，Seres Therapeutics公司开发的口服微生物组疗法SER-109的生物制品许可申请也已经获得优先审评资格。



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06、渐冻症创新疗法获FDA批准

今年9月，美国FDA批准Amylyx公司开发的Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）上市，用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。为这一致死率100%的百年顽疾带来第3款FDA批准的疗法。
07、基因疗法上市步伐加速，5款创新疗法获批上市

基因疗法给患者带来一次治疗，终身受益的希望，随着基因疗法技术的日渐成熟，近年来疗法获批的频率明显加快。今年已经有5款基因疗法获得美国或欧盟监管机构的批准上市，它们是Upstaza、Zynteglo、Roctavian、Skysona和Hemgenix，分别用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD），β地中海贫血，血友病A，和早期活动性脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD），和血友病B。


08、双特异性抗体疗法上市步伐加快，5款疗法获批上市

与基因疗法相似，双特异性抗体也代表着一种创新治疗模式，它通过与两种不同抗原的结合，显著提高了抗体类药物的灵活性。今年在全球范围内，已经有5款双特异性抗体/蛋白药物获批上市。除了前面提到的Kimmtrak，还包括罗氏的Vabysmo和Lunsumio，杨森公司的Tecvayli和康方生物的卡度尼利单抗。其中，Vabysmo是首款治疗眼科疾病的双抗药物，卡度尼利单抗是首个同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。
09、阿尔茨海默病抗体疗法3期临床试验显著延缓认知衰退

今年9月，卫材和渤健联合宣布，在研疗法lecanemab在治疗轻度阿尔茨海默病和阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）患者的3期临床试验中达到主要终点，与安慰剂相比，将评估患者认知和日常功能的指标衰退速度减缓27%。这一结果代表着靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法在3期临床试验中的重要突破。
10、多款减肥疗法临床试验结果积极

继诺和诺德公司的司美格鲁肽获得FDA批准治疗普通肥胖患者之后，创新减肥疗法在临床试验中接连获得积极结果。今年4月，礼来公司宣布其在研葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide，在治疗肥胖症或超重群体的首个注册性全球3期临床试验中达到共同主要终点。接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），并且63%的受试者体重降低至少20%！



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辉瑞公司的两款口服GLP-1受体激动剂danuglipron和PF-07081532也在早期临床试验中获得积极结果。
诺和诺德开发的CagriSema在治疗2型糖尿病的2期临床试验中也获得积极结果，CagriSema成分包含了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）与长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide。接受CagriSema治疗的患者在32周后体重下降了15.6%。
11、功能性治愈乙肝再进一步

慢性乙肝病毒感染难以治愈的原因在于患者体内的共价闭合环状DNA和整合到细胞基因组中的乙肝病毒DNA能够不断产生乙肝表面抗原（HBsAg）和提供病毒复制的模板。传统疗法无法清除这些基因组成分。不过利用RNAi，反义寡核苷酸和碱基编辑等多种手段，科学家们已经找到靶向乙肝基因组成分的方法。今年，GSK的ASO疗法、Vir Biotechnology的RNAi疗法均在临床试验中达到长期清除患者HBsAg和抗乙肝蛋白抗体血清转化的结果，为功能性治愈慢性乙肝带来新希望。
12、单碱基编辑技术步入临床开发阶段

单碱基编辑技术无需切断DNA双链，就能够重写DNA序列中的一个字母，与基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术相比，它理论上可能带来更高的安全性。今年是单碱基编辑疗法开发具有里程碑意义的一年，Verve Therapeutics公司的单碱基编辑疗法在今年7月完成首例患者给药，成为首个进入临床开发阶段的体内碱基编辑疗法。今日，Beam Therapeutics公司利用单碱基编辑制造的CAR-T疗法也获FDA许可进行临床试验。这一突破离单碱基编辑技术的首篇科学论文发表只有6年时间，显示了前沿科技的迅速转化速度。



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13、猪器官移植首次进入人体试验阶段

今年1月，马里兰大学的学者首次将来自猪的心脏移植到一名严重心脏疾病患者体内。这颗猪心在患者体内正常工作了近两个月的时间，并且没有表现出免疫排斥的明显迹象。虽然这名患者在两个月后病情恶化离世，但是对这一案例的研究为未来的异种器官移植提供了宝贵的经验。今年，多项猪肾脏移植、猪心脏移植的案例研究在顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》上发表。猪器官移植在动物模型中经过多年的研究后，有望在不远的未来进入临床试验阶段。
14、人工智能设计全新分子屡获突破

2021年，以AlphaFold为代表的人工智能（AI）算法在准确预测蛋白质结构方面获得重大突破，这一成就也被《科学》网站列为2021年度科学突破。2022年，AlphaFold不但预测出地球上几乎所有已知蛋白质的结构。AI算法在设计全新蛋白药物方面也屡获突破。华盛顿大学的David Baker教授团队先后在《自然》、《细胞》和《科学》等顶尖科学杂志上发表多篇论文，介绍了利用计算机软件设计与靶点蛋白结合的全新分子的能力。短短一年里，该团队的计算机软件已经可以针对几乎任何感兴趣的靶点蛋白，设计出与之紧密结合的蛋白分子或者大环多肽，并且将设计蛋白所需的时间从“月”缩短到“秒”。这些突破有望为疫苗和新药开发等领域带来新的革命。



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参考资料：
[1] Nathan et al., (2021). Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2103485
[2] Olamiju et al., (2019). Treatment of severe alopecia areata with baricitinib. JAAD case reports, DOI:https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2019.07.005▎药明康德内容团队编辑
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