新冠前沿：熊去氧胆酸或可为新冠病毒“关门”，相关制药企业 ...

茹古涵今

不管是奥密克戎，还是之前的德尔塔等变异株，它们感染人体的基本原理是一致的，那就是利用它们携带的“钥匙”打开细胞的“门锁”，进而实现感染和传播。这个“钥匙”就是新冠病毒的刺突蛋白，而“门锁”便是人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）。随着病毒的变异，“钥匙”越来越适配“门锁”，以至于传播力不断增强。



如果可以让ACE2减少，或者将其封闭，阻隔病毒刺突蛋白和ACE2的结合，那么不管病毒如何演变，也无法“开锁”进入细胞。值得庆幸的是，这个美妙的想法似乎就要实现了！
12月5日，《Nature》重磅刊登了一篇论文，研究团队在文中称它们发现了封闭ACE2的药物，而这个药物竟是平平无奇的老药——熊去氧胆酸。
熊去氧胆酸，化学名称为3a,7β- 二羟基-5β- 胆甾烷-24-酸，为有机化合物，无臭，味苦。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。熊去氧胆酸最初是从熊体内提取获得，如今已经可以人工生产。它被广泛用于肝胆疾病的治疗，具有利胆功能。


研究团队曾意外发现，胆汁酸能使ACE2的表达升高，其原理是胆汁酸激活FXR通路，FXR结合到ACE2基因启动子部位，驱动ACE2的转录。FXR广泛分布在气道和肠道，而这也正是新冠病毒易于感染的部位。接下来，研究人员用胆汁酸刺激气道和肠道类器官，FXR和ACE2含量果然升高；用熊去氧胆酸处理则使FXR和ACE2含量下降。同时他们还发现，在体外实验和动物实验中，熊去氧胆酸都可以降低新冠病毒的感染率。


这些基础实验结果让研究人员信心倍增。于是，他们进一步利用人体器官进行研究。由于伦理限制不能直接在人体进行实验，实验人员选择了两个未用于器官移植的健康人供肺，一个用熊去氧胆酸灌注，另一个作为对照。与设想一样，熊去氧胆酸处理后，肺组织的ACE2含量明显降低。在灌注熊去氧胆酸后再用新冠病毒感染肺组织，结果显示，熊去氧胆酸极大地降低了肺组织的感染程度。



至此，实验团队申请进一步在人体进行研究。他们招募了8名健康志愿者，让他们使用常规治疗剂量的熊去氧胆酸，连续使用5天，然后再用棉棒擦拭获取受试者的鼻腔粘膜上皮细胞用于检测。果不其然，熊去氧胆酸治疗之后，受试者的鼻腔粘膜上皮细胞ACE2含量明显下降。另外，他们还收集了临床患者的血清蛋白信息，这些患者中的一部分使用过熊去氧胆酸。相关分析提示，使用熊去氧胆酸治疗的患者，其血清ACE2水平更低，这与之前的实验结论吻合。


为进一步验证熊去氧胆酸是否可以抵御新冠病毒感染，研究人员分析了相关临床数据。结果显示，在感染了新冠的患者当中，使用熊去氧胆酸的群体预后更好，住院时间更短，重症率和死亡率更低。那么，熊去氧胆酸是否可以和疫苗协同发挥作用呢？他们发现，已接种疫苗的人群里，使用熊去氧胆酸的群体出现中、重度病情的比例明显更低。尽管还没有临床试验确证熊去氧胆酸治疗新冠的效果，但这无疑给我们带来了新希望。熊去氧胆酸购买途径广泛，价格低廉，副作用较少，相较于所谓的新冠特效药，更适合普通民众使用。但同时，我们也应注意到，这仍然只是一项基础研究，熊去氧胆酸究竟临床效果如何还需要更多关注。随着新冠病毒的不断变异，病毒是否会开辟ACE2以外的途径感染人体也不可知，一切都还需要谨慎对待、密切监测。
新华制药、宣泰医药、千红制药等企业相继发布公告，关于熊去氧胆酸用于预防新冠病毒感染的研究，尚未进行验证性临床试验，能否用于新冠病毒预防及感染的治疗仍存在重大不确定性。